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            研制新冠肺炎強效藥!北京大學謝曉亮團隊與合作者公佈最新重要進展

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              近日,北京大學北京未來基因診斷高精尖創新中心(ICG)主任謝曉亮團隊領銜多傢合作單位利用高通量單細胞測序技術,從新冠肺炎康復期患者血漿中成功篩選出多個高活性中和抗體。

              中和抗體由人體免疫系統產生,可以有效阻止病毒感染細胞。目前,動物實驗已證明該團隊的中和抗體有望成為治療新冠肺炎強效藥,同時也可提供短期預防。這是科學抗疫的一個重要階段性成果。

              相關成果已在線發表於《細胞》雜志,題為“Potent neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 identified by high-throughput single-cell sequencing of convalescent patients’ B cells”。

              北京大學謝曉亮團隊與北京佑安醫院、中國醫學科學院醫學實驗動物研究所、軍事醫學研究院微生物流行病研究所、北京義翹神州科技股份有限公司、上海藥明生物技術有限公司、北京丹序藥業有限公司等單位聯合攻關,其中,曹雲龍、粟斌、郭向華、孫文潔、鄧永強、鮑琳琳、朱秦毓為共同第一作者,秦川、秦成峰、金榮華、謝曉亮為共同通訊作者。該工作開始於2020年1月27日,受到北京市政府和國傢教育部、科技部的大力支持。

            科研人員(部分)合影(左起依次為北京大學的耿晨陽、曹雲龍、謝曉亮;佑安醫院的粟斌、郭向華)

              治療新冠肺炎亟需強效藥物。但目前已被證實有效的兩種治療方法中,小分子藥物隻是舊藥新用,針對性不足,目前療效有限;血漿療法雖成效顯著,但由於血漿來源有限,不能廣泛使用。

              血漿療法的有效成份是特異性強的中和抗體。抗體藥物是一種大分子藥物,已經成功應用於艾滋病、埃博拉、中東呼吸綜合征等疾病,但以往開發耗時太長,需要幾個月甚至幾年;而利用高通量單細胞測序技術在康復期病人血液中尋找中和抗體,可以將尋找時間從年縮短到月,效率大幅提升。

              北大謝曉亮團隊利用其在單細胞基因組學的專長,聯合佑安醫院,從60位康復期病人身上篩選出8558種病毒蛋白結合抗體序列,成功找出14株高活性的中和抗體。其中編號為BD-368-2的抗體表現突出,在假病毒實驗中的半抑制濃度(IC50)達到1.2 ng/mL (8pM);在軍事醫學研究院P3實驗室進行的真病毒實驗中,IC50達到15 ng/mL (100pM)。

            BD-368-2抗體假、真病毒中和實驗,IC50分別為8pM和100pM

              近日完成的中和抗體體內抗病毒實驗已經證實,利用中國醫學科學院醫學實驗動物研究所秦川教授團隊的hACE2轉基因小鼠模型,感染SARS-Cov-2後給予BD-368-2的治療使病毒載量下降~2400倍。而註射BD-368-2後可完全抑制小鼠的病毒感染,達到預防效果。

              小鼠中和抗體治療和預防實驗(A)治療組(綠色):小鼠感染後2 小時給予BD-368-2 抗體(N=3);預防組(紅色):病毒感染前1 天給小鼠註射BD-368-2 抗體(N=3);對照組(藍色):小鼠感染後2 小時給予無關抗體(N=3)。(B)治療組和預防組體重下降率低於對照組。(C)5天後,治療組肺組織病毒載量較對照組降低~ 2400 倍,預防組肺組織未檢測到病毒載量。

              研究團隊的結構生物學傢蘇曉東,肖俊宇及其課題組還利用冷凍電鏡(Cryo EM)得到新冠病毒Spike三聚體與中和抗體的高分辨率3.8Å三維結構密度圖。數據顯示,抗原上的中和抗體表位與ACE2的結合位點重合,從而揭示出中和作用的結構基礎。另外謝曉亮團隊還發現,利用抗體序列推算出的抗體與SARS病毒中和抗體在結構上的相似性篩選新冠病毒中和抗體,可大幅提高篩選效率。

              冷凍電鏡(Cryo EM)觀察到的中和抗體與S蛋白相結合的三維結構(A&B),(C) ACE2和中和抗體與S蛋白結合的位點重合,這說明中和抗體阻止S蛋白與ACE2結合。

              文章指出,遴選出的中和抗體有治療和短期預防兩大應用。目前,謝曉亮團隊及其合作者正積極推進臨床實驗,對成藥充滿信心。謝曉亮表示:“假使疫情冬天反復,我們的中和抗體屆時可能已經問世”。藥明生物正在為臨床實驗生產GMP級的藥物,預計七月完成。由於國內病人數量很少,臨床實驗將在北京丹序藥業有限公司協調下,在澳大利亞等國傢進行。

              免疫學傢,清華大學醫學院院長,清華大學免疫研究所所長,中國科學院院士董晨評論道:“ 這項工作通過最前沿的高通量單細胞測序技術篩選出優質中和抗體, 結合動物模型, 證實其優異的抗病毒能力, 能夠替代康復血漿療法和克服其缺陷, 為新冠病人, 尤其是重癥病人的治療提供利器, 是人類抗新冠鬥爭的一大進展, 有非常重要的科學和實用價值。”

              生物化學傢和免疫學傢,北京生命科學研究所副所長,中國科學院院士邵峰表示:“祝賀曉亮教授和他的合作者,利用最先進的單細胞測序技術,用短短的、不到三個月的時間,從康復期病人的血液中成功篩選到瞭針對新冠肺炎病毒的中和性抗體,並開展瞭臨床前的動物實驗,結果顯示該抗體分子能夠非常有效地抑制和短期預防新冠病毒的感染。在新冠病毒肆掠全球,嚴重危害人類生命健康和社會正常運行的危機時刻,曉亮和合作團隊的卓有成效的傑出工作,讓我們看到瞭開發出首個新冠肺炎強效藥物的希望,也為人類最終戰勝新冠病毒帶來瞭曙光。”

              關於BIOPIC&ICG

              生物醫學前沿創新中心(Biomedical Pioneering Innovation Center, BIOPIC),原名生物動態光學成像中心,是北京大學於2010年成立的一個跨學科合作實體研究中心。中心的目標是發展和利用最先進的生物成像與基因測序手段,在分子和細胞水平上進行生命科學與醫學基礎研究。中心將配備世界一流的研究設備和條件,有重點地發展最新的生物成像和測序技術。

              北京未來基因診斷高精尖創新中心(Beijing Advanced Innovation Center for Genomics,簡稱ICG)是2016年北京市在北京大學設立的一個多學科前沿交叉研究中心。ICG以基因組學關鍵突破為核心,以人類健康重大問題為導向,目標是建設成為國際領先的基因診斷研究機構。

              中心的長期目標正是通過精準基因組學、基因組編輯和功能解讀的研究來發展技術驅動的生物醫學,從而提高人類生殖健康水平、減少癌癥引起的死亡。中心以人為本,強調源頭創新和合作,加速基礎科學研究到臨床醫學的轉化。

              合作單位簡介

              北京佑安醫院:是一傢以感染、傳染及急、慢性相關性疾病群體為主要服務對象和重點學科,集預防、醫療、保健、康復為一體的大型綜合性醫學中心;並搭建起國際化高新醫藥科技臨床與轉化醫學高端平臺。

              中國醫學科學院醫學實驗動物研究所:是從事實驗動物學和比較醫學科研與教學的專業研究所,是國傢級的傳染病和新藥創制研究的實驗動物技術平臺的承擔單位。

              軍事醫學研究院微生物流行病研究所:圍繞微生物偵查預警、檢測鑒定、預防控制、救治藥物和傳染病流行病學等方面開展生物危害醫學防護研究的專業研究所,擁有15個國傢、軍隊、北京市重點實驗室或研究中心。